Иммунология, Нашим детям, Неврология

Митохондриальная дисфункция у детей и взрослых: симптомы, причины, диагностика и возможности поддерживающей терапии

Posted by author-avatar

Содержание:


Митохондриальная дисфункция и митохондриальные заболевания — темы, которые в последние годы все чаще обсуждаются не только в научной литературе, но и среди пациентов. Хроническая усталость, мышечная слабость, плохая переносимость физических нагрузок, задержка развития у ребенка, регресс приобретенных навыков и сочетание неврологических симптомов с поражением других органов могут стать причиной поиска нарушений работы митохондрий.

Однако митохондриальная дисфункция — это не один конкретный диагноз. Она может быть первичной, то есть обусловленной генетическим заболеванием, или вторичной — развиваться вследствие другого патологического процесса.

Чтобы правильно определить тактику обследования и лечения пациента, важно понимать, что такое митохондрии, какие симптомы могут указывать на нарушение их функции, чем первичные митохондриальные заболевания отличаются от вторичной митохондриальной дисфункции и какие современные методы диагностики и поддерживающей терапии используются у детей и взрослых.

 

Что такое митохондрии и зачем они нужны организму?

Митохондрии — это внутриклеточные органеллы (специализированные структуры внутри клетки), присутствующие практически во всех клетках человеческого организма. Их наиболее известная функция — производство энергии в форме аденозинтрифосфата, или АТФ (универсальной молекулы, обеспечивающей энергией большинство процессов в клетке), преимущественно посредством окислительного фосфорилирования (процесса образования АТФ с участием дыхательной цепи митохондрий и кислорода). Именно поэтому митохондрии часто называют «энергетическими станциями клетки».

Энергия необходима для передачи нервных импульсов, сокращения мышц, работы сердца, синтеза белков, поддержания мембранного потенциала клеток и практически всех процессов жизнедеятельности организма. Особенно чувствительны к нарушениям энергетического обмена органы и ткани с высокой потребностью в энергии: головной мозг, скелетные мышцы, сердце, печень, почки, органы зрения и слуха. Однако современные представления о митохондриях значительно шире производства энергии.

Митохондрии участвуют в регуляции клеточного метаболизма (совокупности химических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность клетки), кальциевого гомеостаза (поддержания необходимой концентрации кальция внутри клетки), образования активных форм кислорода, контроля оксидативного стресса (состояния, при котором образование активных форм кислорода превышает возможности антиоксидантной защиты), апоптоза (программируемой гибели клетки), иммунных реакций и воспалительных процессов.

Кроме того, митохондрии способны изменять свою форму, объединяться между собой и разделяться. Эти процессы называются динамикой митохондрий и необходимы для адаптации клеток к изменяющимся энергетическим потребностям. Поврежденные митохондрии удаляются с помощью митофагии (специального механизма клеточной «утилизации» дефектных митохондрий). Поэтому нарушение работы митохондрий может отражаться на функционировании практически любого органа и проявляться различными неврологическими, мышечными, кардиологическими, эндокринными и другими симптомами.

Что такое митохондриальная
дисфункция?

Митохондриальная дисфункция — это нарушение одной или нескольких функций митохондрий. Может снижаться образование АТФ, нарушаться работа дыхательной цепи, увеличиваться образование активных форм кислорода, изменяться митофагия, кальциевый обмен, динамика митохондрий и клеточная сигнализация.Термин «митохондриальная дисфункция» описывает биологическое нарушение, но сам по себе не является указанием на конкретную причину заболевания.Именно поэтому принципиально важно различать первичные митохондриальные заболевания вторичную митохондриальную дисфункцию.

Первичные митохондриальные
заболевания

Первичные митохондриальные заболевания — это генетические заболевания, при которых патогенный вариант (генетическое изменение, способное вызывать заболевание) непосредственно нарушает работу митохондрий. Причиной могут быть изменения митохондриальной ДНК (mtDNA — собственной небольшой молекулы ДНК, расположенной внутри митохондрий) или ядерных генов (генов, расположенных в ядре клетки), кодирующих белки, необходимые для работы митохондрий. Одной из фундаментальных публикаций в этой области является работа Gorman G.S., Chinnery P.F., DiMauro S., Hirano M., Koga Y., McFarland R., Suomalainen A., ThorburnD.R., Zeviani M., Turnbull D.M. «Mitochondrial diseases», опубликованная в Nature Reviews Disease Primers в 2016 году.

Авторы показывают, насколько сложна генетика митохондриальных заболеваний. Один и тот же генетический вариант может приводить к различным клиническим проявлениям, а похожий фенотип (совокупность наблюдаемых признаков и проявлений заболевания у конкретного человека) может быть обусловлен различными генетическими причинами.

Большое значение имеют гетероплазмия (одновременное присутствие в клетках нормальной и измененной митохондриальной ДНК), пороговый эффект (ситуация, когда заболевание начинает проявляться после превышения определенного количества измененной mtDNA) и различное распределение измененной митохондриальной ДНК между тканями. Именно поэтому митохондриальные заболевания могут проявляться по-разному даже у членов одной семьи.

Вторичная митохондриальная
дисфункция

Вторичная митохондриальная дисфункция — это нарушение работы митохондрий, которое возникает вследствие другого заболевания или патологического процесса. Принципиальное различие между первичными митохондриальными заболеваниями и вторичной митохондриальной дисфункцией подробно рассматривается в работе Niyazov D.M., Kahler S.G., Frye R.E. «PrimaryMitochondrial Disease and Secondary MitochondrialDysfunction: Importance of Distinction for Diagnosis andTreatment», опубликованной в Molecular Syndromology в 2016 году.

Вторичные нарушения работы митохондрий могут наблюдаться при других генетических заболеваниях, хронических воспалительных процессах, метаболических нарушениях, эндокринных заболеваниях, воздействии некоторых лекарственных препаратов и токсических факторов, тяжелых инфекциях и других состояниях, сопровождающихся клеточным стрессом. В этих случаях митохондрии действительно могут функционировать хуже, но первичная причина заболевания находится не в генетическом дефекте самой митохондриальной системы.

Главный практический вывод заключается в том, что обнаружить признаки нарушения функции митохондрий недостаточно. Необходимо установить причину этих нарушений. Именно поэтому термин «митохондриальная дисфункция» не должен автоматически становиться диагнозом первичного митохондриального заболевания.

 

Митохондриальная
дисфункция у детей

Современным подходам к диагностике и ведению детей с митохондриальными заболеваниями посвящена работа Heath O. и соавторов «Mitochondrial disorder diagnosis andmanagement», опубликованная в European Journal of Paediatric Neurology в 2025 году. У детей первичные митохондриальные заболевания могут проявляться задержкой психомоторного и речевого развития, регрессом (утратой ранее приобретенных навыков), мышечной слабостью, гипотонией (снижением мышечного тонуса), эпилепсией, двигательными нарушениями, плохой переносимостью физических нагрузок, нарушениями зрения и слуха, поражением сердца, печени, почек и других органов. Особое значение имеет мультисистемность (одновременное поражение нескольких органов и систем).

Например, сочетание задержки развития, мышечной слабости, эпилепсии, кардиомиопатии, нарушений слуха или зрения, эндокринных нарушений и заболевания печени может быть основанием для поиска генетического или метаболического заболевания. Особенностям митохондриальных заболеваний детского возраста также посвящена работа Rahman S. «Mitochondrialdisease in children», опубликованная в Journal of InternalMedicine в 2020 году. Автор подчеркивает огромное разнообразие клинических проявлений заболевания. Важным диагностическим признаком может быть ухудшение состояния во время инфекций, голодания, операций и других ситуаций метаболического стресса (состояний, при которых потребность организма в энергии резко возрастает).

Отдельного внимания заслуживает влияние митохондриальных заболеваний на развитие нервной системы. Этому вопросу посвящена работа Falk M.J. «Neurodevelopmental Manifestations of Mitochondrial Disease». Головной мозг имеет чрезвычайно высокую потребность в энергии. Поэтому первичные митохондриальные заболевания могут сопровождаться задержкой развития, интеллектуальными нарушениями, эпилепсией, двигательными расстройствами, нарушениями поведения и регрессом приобретенных навыков. При этом наличие расстройства аутистического спектра, задержки речи или поведенческих нарушений само по себе не свидетельствует о наличии митохондриального заболевания.

Подозрение становится более обоснованным при сочетании нарушений нейроразвития с регрессом, мышечной слабостью, нарушением переносимости физических нагрузок, эпилепсией, эпизодами декомпенсации во время инфекций или голодания и поражением других органов.

Вторичная митохондриальная дисфункция также может встречаться у детей и сопровождать другие генетические заболевания, хроническое воспаление, метаболические нарушения и заболевания нервной системы. Поэтому основная задача врача заключается не в том, чтобы обнаружить у ребенка отдельные признаки нарушения энергетического обмена, а в том, чтобы определить причину этих нарушений.

 

Митохондриальная
дисфункция у взрослых

Митохондриальные заболевания могут впервые проявляться не только в детском, но и во взрослом возрасте. У взрослых клиническая картина нередко менее специфична. Пациенты могут обращаться с жалобами на мышечную слабость, плохую переносимость физических нагрузок, выраженную утомляемость, миалгии (мышечные боли), мигрень, эпилепсию, нарушение координации движений, снижение слуха, офтальмологические нарушения, периферическую нейропатию (поражение периферических нервов), кардиомиопатию, сахарный диабет и другие эндокринные нарушения.

В некоторых случаях заболевание длительное время проявляется поражением преимущественно одного органа, а мультисистемный характер становится очевидным значительно позже. Поэтому отсутствие симптомов в детском возрасте не исключает первичного митохондриального заболевания. Особенно важно оценивать семейный анамнез, сочетание неврологических и соматических симптомов, прогрессирование заболевания и ухудшение состояния при метаболическом стрессе.

При этом у взрослых часто приходится проводить дифференциальную диагностику (разграничение заболеваний и состояний со сходными симптомами) первичного митохондриального заболевания и вторичной митохондриальной дисфункции.

Вторичная митохондриальная дисфункция может сопровождать хронические воспалительные и метаболические заболевания, некоторые эндокринные нарушения, заболевания печени, нейродегенеративные процессы и другие хронические заболевания. Однако наличие нарушений функции митохондрий при этих состояниях не означает, что у пациента имеется наследственное митохондриальное заболевание.

 

Механизмы развития митохондриальной
дисфункции

Современным молекулярным механизмам митохондриальных заболеваний посвящена работа Wen H. и соавторов «Mitochondrial diseases: from molecularmechanisms to therapeutic advances», опубликованная в Signal Transduction and Targeted Therapy в 2025 году. Авторы показывают, что нарушение работы митохондрий значительно сложнее простого снижения продукции АТФ. При митохондриальной дисфункции могут нарушаться окислительное фосфорилирование, работа дыхательной цепи, митофагия, динамика митохондрий, кальциевый гомеостаз и внутриклеточная сигнализация. Может увеличиваться образование активных форм кислорода и развиваться оксидативный стресс.

Поврежденные митохондрии способны выделять молекулярные сигналы повреждения, активировать врожденный иммунитет и поддерживать воспалительные процессы. Таким образом может формироваться патологический круг: нарушение работы митохондрий приводит к клеточному стрессу и повреждению тканей, а воспаление и клеточный стресс дополнительно ухудшают функцию митохондрий.

Диагностика митохондриальной дисфункции и митохондриальных заболеваний

Одним из основных международных документов является публикация Parikh S., Goldstein A., Koenig M.K. и соавторов «Diagnosis and management of mitochondrial disease: aconsensus statement from the Mitochondrial Medicine Society», опубликованная в Genetics in Medicine в 2015 году. Главный принцип заключается в комплексном подходе к диагностике. Диагностика начинается с оценки клинического фенотипа (совокупности симптомов, особенностей развития заболевания и результатов объективного обследования пациента), семейного анамнеза и признаков поражения различных органов.

В зависимости от клинической ситуации могут исследоваться лактат и пируват, аминокислоты крови, органические кислоты мочи, ацилкарнитины (соединения, отражающие особенности обмена жирных кислот и некоторых органических кислот), креатинкиназа и другие лабораторные показатели. По показаниям выполняются МРТ головного мозга, ЭЭГ, исследования сердца, печени, органов зрения и слуха и другие обследования. Объем диагностики определяется индивидуально и зависит от возраста пациента, клинического фенотипа, семейного анамнеза и предполагаемой причины заболевания.

Генетическая диагностика митохондриальных заболеваний: WES, WGS и митохондриальный геном. Количество генов, связанных с функционированием митохондрий, очень велико.Поэтому современная диагностика митохондриальных заболеваний все чаще основывается на широких генетических исследованиях. Полное экзомное секвенирование, или WES (исследование преимущественно кодирующих участков генов), позволяет одновременно анализировать большое количество генов. Полное секвенирование генома, или WGS (исследование практически всей последовательности ДНК), позволяет дополнительно оценивать не кодирующие области генома и некоторые типы структурных изменений.

При подозрении на митохондриальное заболевание важно исследовать не только ядерные гены, но и митохондриальный геном. Исследование может дополнительно включать анализ CNV (вариаций числа копий участков ДНК — делеций и дупликаций) и структурных вариантов (крупных перестроек генетического материала). У детей особенно информативным может быть исследование в формате трио: ребенок и оба биологических родителя. Это позволяет выявлять варианты de novo (генетические изменения, возникшие у ребенка впервые и отсутствующие у родителей), уточнять наследование обнаруженных вариантов и повышать точность клинической интерпретации результатов.

 

Поддержка
митохондриальной функции:
где место инфузионной терапии.

Когда мы говорим о митохондриальной дисфункции, важно разделять два направления работы врача. Первое — поиск причины нарушения работы митохондрий: первичное митохондриальное заболевание, вторичная митохондриальная дисфункция или другое состояние со сходными клиническими проявлениями. Второе — коррекция выявленных нарушений и поддержка организма в период диагностики, лечения основного заболевания или восстановления. В некоторых клинических ситуациях пациенту может требоваться коррекция витаминных и нутритивных дефицитов, метаболическая и антиоксидантная поддержка. Это может быть актуально при нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте, синдроме мальабсорбции, подтвержденных дефицитных состояниях, некоторых хронических воспалительных заболеваниях, выраженной метаболической нагрузке и в период восстановления после перенесенных заболеваний.

Подход к терапии зависит от причины митохондриальной дисфункции, клинического состояния пациента, результатов лабораторных исследований и сопутствующих заболеваний. Могут использоваться пероральные и парентеральные (вводимые минуя желудочно-кишечный тракт) способы введения препаратов. Одним из вариантов парентеральной терапии является

Айвитерапия — внутривенное введение лекарственных препаратов и нутритивных компонентов по медицинским показаниям. Внутривенный путь позволяет доставить вещества непосредственно в системный кровоток, минуя этап кишечного всасывания. Это может иметь значение у отдельных пациентов с нарушением всасывания, некоторыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта или необходимостью парентеральной коррекции установленного дефицита. В зависимости от клинической задачи в комплексной терапии могут рассматриваться витаминные, метаболические и антиоксидантные компоненты. Их задача может заключаться в коррекции выявленных дефицитов, поддержке антиоксидантной системы, участии в энергетическом обмене и восстановительных процессах. При этом инфузионная терапия не является универсальным методом «лечения митохондрий» и не заменяет диагностику причины заболевания.

Для нас принципиально важно понимать, какую медицинскую задачу решает назначенная терапия: коррекцию дефицита, поддержку антиоксидантной защиты, воздействие на отдельные звенья клеточного энергетического обмена, восстановление после повышенной метаболической нагрузки или необходимость использования парентерального пути введения препаратов. Поэтому Айви терапия рассматривается как один из медицинских инструментов комплексного ведения отдельных пациентов. Выбор состава, пути введения и продолжительности терапии определяется клиническим состоянием, выявленными нарушениями, результатами обследования и индивидуальными особенностями пациента.

 

Почему важно различать первичную и вторичную митохондриальную дисфункцию?

Потому что от причины нарушения функции митохондрий зависит дальнейшая тактика диагностики, лечения и наблюдения.

При первичном митохондриальном заболевании необходимо оценивать риск поражения сердца, печени, почек, органов зрения и слуха, вероятность метаболических кризов и особенности наследования заболевания. Для отдельных генетически подтвержденных митохондриальных заболеваний существуют специфические рекомендации по лечению, профилактике осложнений и ограничениям применения определенных лекарственных препаратов.

При вторичной митохондриальной дисфункции основным направлением является поиск и коррекция заболевания или патологического процесса, который привел к нарушению функции митохондрий. Именно поэтому поддерживающая терапия не должна подменять полноценную диагностику, но в определенных клинических ситуациях может быть частью комплексного лечения и восстановления пациента.

 

Что важно запомнить?

Митохондриальная дисфункция может встречаться у детей и взрослых и проявляться неврологическими, мышечными, кардиологическими, эндокринными и другими нарушениями.

Первичные митохондриальные заболевания имеют генетическую природу и связаны с патогенными вариантами митохондриальной ДНК или ядерных генов, непосредственно участвующих в работе митохондрий.

Вторичная митохондриальная дисфункция развивается вследствие другого заболевания или патологического процесса.

У детей поводом для углубленного обследования могут быть регресс развития, мышечная слабость, гипотония, эпилепсия, нарушение переносимости физических нагрузок, ухудшение состояния во время инфекций или голодания и сочетанное поражение нескольких органов и систем.

У взрослых следует обращать внимание на сочетание мышечной слабости и нарушения переносимости физических нагрузок с неврологическими, кардиологическими, эндокринными, офтальмологическими, слуховыми и другими системными проявлениями.

Современная диагностика митохондриальных заболеваний основана на анализе клинического фенотипа, оценке мультисистемности поражения, метаболических исследованиях и применении современных методов генетической диагностики.

В отдельных клинических ситуациях частью комплексного ведения пациента может быть коррекция витаминных и нутритивных дефицитов, антиоксидантная и метаболическая поддержка, в том числе с использованием внутривенного пути введения препаратов.

Основная задача врача — установить причину нарушений, определить, является ли митохондриальная дисфункция первичной или вторичной, выявить потенциально корректируемые нарушения и подобрать индивидуальную тактику лечения и наблюдения пациента.